Antipsychotic Drugs الأدوية المضادة للذهان

تشمل مجموعة من المركبات التي تستخدم قي معالجة الأمراض المحدثة لشرخ كبير في الكيان النفسي وتشمل :

1. الفصام ( الشيزوفرينا ) بأشكاله السريرية المختلفة والبسيطة والشديدة ( مثل الحالات الجمودية ) .
2. الشيزوفرينيا الزورية Paranoya ( الذهان الكبريائي أو جنون العظمة ) والحالات نظيرة الزورية Paranoid Cases .
3. الإصابة بالهوس ( الجنون Mania ) وما تحت الهوس Hypomania .
4. حالات السوداوية Melancholia .
5. وبقية الحالات التي تسبب شرخاً واسعاً في الكيان النفسي مثل الحالات الانطوائية وحالات المراق التشاؤمية .

وقبل التعرف على هذه الأدوية لابد من إلقاء الضوء على مفهوم الذهان .
مفهوم الذهان :
فالذهان حالة مرضية تصيب الكيان النفسي والعقلي وتتميز هذه الحالة ( خاصة الفصام وهو أخطرها ) بأن المريض ينفصل عن العالم ويعيش في عالم خاص به مليء بالأوهام والتخيلات والوساوس والهلوسة مبتعداً عن الواقع وتظهر لديه اضطرابات فكرية وسلوكية وانفعالية .
وهذه التظاهرات تلفت انتباه الآخرين دون أن يدرك هو نفسه طبيعة مرضه ويتصور أن تصرفاته وأفعاله منطقية وطبيعية ، وبالتالي لا يذهب عادة إلى الطبيب وإنما أهل المريض وذويه هم أول من يدرك هذه التصرفات غير السوية ويأخذونه إلى الطبيب حيث يجب وضع التشخيص الدقيق وإعطاء العلاج المناسب وهذه صفة تميز المريض الذهاني Psychotic عن المريض العصابي Neurotic .
والعصابية هي اضطرابات نفسية يرافقها تسرع قلب وأرق وقلق تدفع المريض للذهاب إلى الطبيب.
التغيرات والآلية الإمراضية لأمراض الذهان :
اهتم الباحثون الدوائيون والأطباء النفسانيون في العقود الثلاثة الأخيرة بدراسة التغيرات في الوسائط الحيوية والنواقل العصبية ( مثل السيروتونين والدوبامين والنورأدرينالين ……… ) الحادثة خلال الأمراض الذهانية وتوصلوا لعدد من النظريات أهمها :

1. تعلل التغيرات والتبدلات النفسية والعقلية التي ترافق الشيزوفيرينيا بتشكل مادة غير طبيعية (مستقلب) مولد للفصام دعيت شايزوتوكسين Endogenoms Chisotoxin .
2. تعلل هذه التغيرات بتحرر عوامل ونواقل عصبية كيماوية غير طبيعية تحدث تغيرات مشابهة للأدوية المهلوسة مثل LSD والمسكالين ؛ ومن هذه الاضطرابات ما يتناولاستقلاب الكاتيكول امين ( الأدرينالين والنورأدرينالين ) حيث أمكن الكشف عن مستقلبات غير طبيعية مثل دي أدرينوكروم وأدرينالوتين وهذه المستقلبات تثبط نشاط أنزيم غلوتاميك أسيد دي كربوكسيلاز .
3. لاحظ الباحثون وجود مستقلبات غير طبيعية في دم المصابين لمادة السيريلوبلاسمين وهي الشكل الطبيعي للنحاس المقترن مع البروتين (البلاسمين ) ومستواه الطبيعي 15-60 ميكروغرام/100 مل بلازما ودعيت هذه المستقلبات باسم تاراكسئين حيث تبين وجود هذه المادة في دماء المصابين بالفصام ، وقد تبين أن هذه المادة تسبب تبدلات سلوكية وتغيرات في تخطيط الدماغ الكهربائي E.E.G .
4. وضعت هذه النظرية عام 1970 على يد الباحثين ساندلر و رينولدز ومفادها أن سبب حدوث هذه الأمراض هو تشكل مستقلب في الدم هو فنيل إيثيل أمين ولهذه المادة تأثيرات مشابهة للامفيتامين كما أن استقلابها وانطراحها بطيئان عند مرضى الشيزوفرينيا .

1. وضع هذه النظرية أوسموند وسميث ومفادها أن مرضى الذهان تفرز لديهم مادة مهلوسة شبيهة بالمسكالين ناتجة عن اضطراب استقلاب النورأدرينالين نتيجة اضطراب في وظيفة C.O.M.T بحيث تحدث عملية أمثلة مضاعفة ويتشكل مستقلب غير طبيعي دعي 3-4 داي ميثوكسي فينيل إيثايل أميد واختصاراً D.M.P.E.A وهذه المادة D.M.P.E.A هي المسؤولة عن إحداث الهلوسة بتأثيرات مشابهة للبسيلوبين والبسيلوسين والهارمالين .

1. تشكل نواقل عصبية غير طبيعية وتشمل زيادة الأمينات الدماغية مثلالسيروتونين والنورادرينالين والدوبامين أو حدوث نقص فياستقلاب السيرتونين أو يتشكل منه مستقلب يدعى بيوفوتينين Bufotinine كما يتشكل مركب آخر مرضي ناجم عن التريبتامين اسمه داي ميثيل تريبتامين وهي مركبات محدثة للهلوسة

7- نقص تحرر الميلاتونين وهو أحد المستقلبات الطبيعية للسيروتونين في الغدة الصنوبرية بواسطة أنزيم هيدروكسي إندول Oميثيل ترانسقيراز H.I.O.M.T ونقص تحرر الميلاتونين يؤدي إلى ظهور حالات الشيزوفرينيا .
8- تبين هذه النظرية أن داء الشيزوفرينيا يترافق بنقص حمض الفوليك وقد لوحظ أيضاً أن مرضى الصرع يتعرضون للإصابة بحالات الفصام .
9- زيادة تشكل الإندورفينات والإنكيفالين وهي نظائر المورفين الطبيعية الداخلية في الدماغ والنخاع الشوكي .
10-نقص مستوى الزنك ونقص تحرر أحد الوسائط الكيماوية الخاصةبالبروستاجلاندينPGE1 .
أولاً – مشتقات الفينوثيازين Phenothiazine Derivatives :
1- كلوربرومازين Chlorpromazine :
® الاسم التجاري :largactil25,100,tab ,neurazine1drops,neurazine25 amp,neurazine25tab,neurazine1o otab,promacid25,100 tab,.
تمكن الباحث الفرنسي شارل بنتيير عام 1950 في سياق البحث عن مشتقات مضادة للهيستامين ومشابهة للبروميثازين من اكتشاف الكلور برومازين وقد تبين أن له تأثيراتٍ مهدئةً عالية على الكيان النفسي وأنه خالٍ من التأثير المضاد لـ H1………
ثم أتى الباحث لابوريت وتمكن من تحضير مزيج ( كوكتيل ) يتكون من :
كلوربرومازين + بروميثازين +مبيريدين +اتروبين
وقد اسماه المزيج الحال Lytic Cocktail .
qالحرائك الدوائية للكلوربرومازين :
· يمتص ببطء وبشكل غير منتظم ويصل للتركيز الأعظمي بعد 2-4 ساعات ويقدر نصف عمره البيولوجي بـ 15-30 ساعة .
· يستقلب في الكبد بالأكسدة أو بالاقتران بحمض الغلوكورونيك ………
· ينطرح عبر الكلية مع البول بشكله الحر أو على شكل المستقلبات السابقة .
· لدى حقنه بالعضل تكون مدة تأثيره 2-4 ساعات ويكون التركيز العلاجي الفعال له 30-300 نانوغرام/مل بلازما وتظهر التأثيرات الجانبية السمية بعد تجاوز 400 نانوغرام/مل .
qآلية التأثير :
تعلل آلية تأثير مشتقاتالفينوثيازين والبيتروفينون مثل الهالوبيريدول ) بآلية مشتركة تعتمد على أن هذه المركبات مضادة لمستقبلات الدوبامينأي أنها تضرب حصاراً حول مستقبلات الدوبامين وبالتالي تحدث نقصاً في نشاط العصبونات الدوبامينرجية الموجودة في منطقة الجسم المخطط والجهاز اللمبي وذلك من خلال المسارات A9 و A10……

1. المسار A9 : يشمل مسار العصبونات الدوبامينرجية الصادرة من المادة السوداء إلى الجسم المخطط .
2. المسار A10 : هو مسار العصبونات الدوبامينرجية الصادرة من الجهاز اللمبي إلى الدماغ المتوسط ……
3. وعلى هذا الأساس تعلل آلية تأثير هذه المركبات بأنها تنقص من نشاط العصبونات الدوبامينرجية بآلية Feedback Mechanism أي في المسارات العائدة من الجسم المخطط إلى العصبونات في النواة السوداء عبر مسار A9 أو المسار العائد من الدماغ المتوسط إلى العصبونات في الجهاز اللمبي عبر المسار A10 .

وقد فسر آلية التأثير هذه الباحثون : بامتر كووارد ، بوني ، وايت ، وانغ
qتأثيرات الكلور برومازين :
1- التأثيرات في C.N.S :
·التأثير في مستوى الجهاز اللمبي : يبدي الكلوربرومازين تأثيراً مثبط للدوبامين في الجهاز اللمبي وهو المسؤول في الحالة الطبيعية عن تنظيم الانفعالات ( حزن ، فرح ، غضب ……… ) والإشراف على توازن الجملة العصبية الذاتية وهو موجود بين نصفي الدماغ ويتألف من:

1. منطقة قرن آمون أوحصان البحر Hippocampus .
2. النواة الحاجزية Septa Nucleus .
3. النواة اللوزية Amygdalus .N .
4. والنواة الأمامية للسرير البصري والحزمة الحلمية المهادية .

كما تبين الدراسات أن الكلوربرومازين له تأثير مثبط للجهاز الشبكي الصاعد المسؤول عن اليقظة والوعي وبالتالي يحدث تأثيراً منوماً يدعم التأثير المنومللباربيتيورات والكحول كما يدعم الادوية المسكنة للالم المركزية ويؤازر مركبات الساليسلات مثلasa
2- تأثيره على السلوك:
ينقص من النشاط الحركي العفوي عند الإنسان والحيوان حيث أن حقنه تجريبياً عند الجرذان يجعلها هادئة راكنة ومستسلمة وتأخذ وضعية خاصة تشبه وضعية بوذا عند الهنود وتعرف باسم استجابة ستارتل Startle أو استجابة بوذا Bhoda كما تأخذ الوضعية الجامودية ( الجمودية ) Cataplexy .
3- تأثيرات على الجملة خارج الهرمية :
ينبه الكلور برومازين الجملة خارج الهرمية وبالتالي يعتبر من المركبات المحدثة لمتلازمة باركنسون الثانوية حيث يسبب رجفاناً للأطراف وعسرة حركة ……… سواء بجرعته العلاجية أو بالجرعات العالية .
وللوقاية من حدوث الباركنسونية الثانوية ينبغي وصف دواء آخر مع الكلوربرومازين من فئة مضادات الكولين مثلTRIHEXIPHENIDEYL ,PROCYCLIDINE,DIPHENHYDRAMINE ولا فائدة من اعطاءLEVODOPA او منبهات D2لأن هذه المركبات لا يمكنها الوصول لمكان التأثير بسبب محاصرة مستقبلات D2 من قبل مركب كلوربرومازين .
يسبب كلور برومازين ظاهرة عسر الحركة المتأخر أو الآجل Tardive Dyskinesia وهي ناجمة عن تنبيه الجملة خارج الهرمية وتتمثل بحدوث تقلصات وحركات عفوية في الوجه والأطراف .
4- تأثيره على درجة الحرارة :
يخفض الكلور برومازين درجة الحرارة ويعلل ذلك بأنه يثبط المركز المنظم للحراة في الوطاء .
5- تأثيرات هرمونية :
يثبط الكلوربرومازين تحرر هرمون النمو والحاثات التناسلية من النخامى الأمامية ( FSH , LH ) فيؤدي عند الإناث إلى اضطراب الدورة الطمثية تشمل تأخر الطمث أو انقطاعه إضافة إلى تثبيط الإباضة .
كما تبين أن الكلوربرومازين يزيد من تحرر البرولاكتين وبالتالي تتنشط الغدد اللبنية مما يؤدي إلى إفراز الحليب عند الإناث، وضخامة الأثداء عند الجنسين .
6- تأثيره على الشهية وعلى الوزن :
يعمل الكلوربرومازين على زيادة الوزن بآلية تثبيط مركز الشبع في الوطاء .
7- التأثير المضاد للغثيان والقياء:
يمنع الكلوربرومازين حدوث الغثيان والقياء وذلك بآلية محاصرة المستقبلات الكيميائية في منطقة الزناد C.T.Z ؛ كما أنه يمنع حدوث القياء الذي تسببه المركبات المنبهة لـ D2 مثل APOMORPHINE ,BROMOCRYPTINEوالليفودوبا وذلك بآلية محاصرة المستقبلات D2 .
8- تأثيرات أخرى :
· للكلور برومازين تأثير مثبط للوصل العصبي العضلي أي أن له تأثيراً مرخياً .
· كما أن له تأثيراً مخدراً موضعياً مشابهاًPORACINE .
· للكلوربرومازين تأثير خافض للضغط الشرياني وذلك بآليتين :
1-له تأثير حاصر لمستقبلاتa الأدرينرجية الأمر الذي يؤدي إلى توسع الأوعية وانخفاض الضغط .
2-له تأثيرشال للعقد السمبثاية والبارا سمبثاية الأمر الذي يؤدي إلى حدوث هبوط ضغط انتصابي مترافق بتسارع ضربات القلب .
qالتأثيرات الجانبية :
· تسرع ضربات القلب .
· انخفاض الضغط .
· جفاف الفم .
· إمساك .
· بطء الحركة الحوية في الأمعاء .
· توسع الحدقة وبالتالي تشويش الرؤية.
· ارتفاع الضغط داخل البيت الأمامي للعين .
· عسرة تبول خاصةً عند وجود ضخامة بروستات .
· تأثيرات كبدية : يرقان ركودي واضطراب في وظائف الكبد .
· الميل للنوم والنعاس ( الوسن ) .
· تأثيرات تحسسية : اندفاعات جلدية أو شروية – تشوش رؤية بسبب توسع الحدقة .
· تأثيرات دموية : نقص الكريات البيض .
· باركنسونية ثانوية نتيجة تنبيه الجملة خارج الهرمية .
Nمضادات الاستطباب : موانع الاستعمال الجلوكوما
qالتداخلات الدوائية :

1. مضادات الذهان كلوروبرومازين ) + مضادات الصرع كاربامازبين) او ميبروبامات( مهدئ ) أو باربيتيوراتأو ريفامبيسين ( مضاد تدرن ومكورات عنقودية ذهبية ) أو غريزيوفولفين ( مضاد فطري ) يؤدي إلى نقص فعالية الكلوروبرومازين ومضادات الذهان بشكل عام ويعلل ذلك بتنشيط الأنزيمات المستقلبة له في الكبد .

1. كلوربرومازين +ديازيبام ( مزيل قلق ) او مورفينأو الغلوتيثيميد ( منوم ) أو الكحول يؤدي إلى زيادة وتدعيم الفعل المنوم .
2. كلوربرومازين + موانع الحمل الفموية أو كلورامفينيكول أو إيزونيازيد يؤدي إلى تدعيم تأثير الكلوربرومازين وذلك لأن الدواء الثاني يعمل على تثبيط الأنزيمات المسؤولة عن استقلاب الكلوربرومازين .
3. مضادات الذهان +MAO INHIBITOR( مثل فينلزين ) يؤدي إلى هبوط ضغط شرياني وبالتالي حدوث وهط قلبي وعائي .
4. كلوربرومازين + PARASYMPATHOMIMETICيؤدي إلىتعزيز تأثير مضادات الذهان .
5. الكلوربرومازين يؤدي إلى تعزيز التأثيرات الأتروبينية ويزيد متلازمة باركنسون الثانوية.
6. كلوربرومازين +SYMPATHOMIMETICيؤدي إلى زوال التأثيرات الحالة لمستقبلات a التي يسببها الكلوربرومازين .
7. كلوربرومازين + الفا بلوكر) يؤدي إلى زيادة وتعزيز تأثير مضادات الذهان في خفض التوتر الشرياني .